Palermo liegt an der Nordküste Siziliens am Tyrrhenischen Meer, welches Teil des Mittelmeeres ist. Die Entfernung nach Cagliari, der Hauptstadt Sardiniens, beträgt knapp 390 km (Luftlinie), nach Malta rund 270 km und lediglich rund 230 km bis an die tunesische Küste. Mit 200 km ist Villa San Giovanni, dem nächsten Punkt auf dem italienischen Festland, nur unwesentlich weniger weit entfernt. Die italienische Hauptstadt Rom ist etwas mehr als 420 km entfernt.
Die Stadt zählt rund 660'000 Einwohner. Sie ist damit nach Rom, Mailand, Neapel und Turin die fünftgrösste Stadt Italiens.